Keskajal oli Aegnal püsiasundus. Näiteks 1577. aastal abistasid kaks Aegna peret Jurgen San ja Katryn puudusekannatajaid Tallinnas raha või viljaga. Võib arvata, et linna huvides suunati saarele inimesi Tallinna mündrike ja paadimeeste hulgast, kes olid Oleviste kihelkonda kuuluvad eestlased ja rootslased. 17. sajandi II poolel oli Aegnal eesti ja rootsi rahvastikuga segaasustus.
14. sajandi II poolest, kui Hansa Liit hakkas arendama aktiivset kaubandust Liivimaa linnadega ja Venemaaga, suurenes järsult röövtegevus Soome lahes. Enamasti rootslastest ja taanlastest piraadid vallutasid kaubalaevu, tapsid meeskondi, röövisid kaubalaadungeid ning ohustasid isegi rannaalasid. Kuigi Hansa Liit ja Tallinn kasutasid mereröövlite vastu sõja- ja valvelaevu, kestis aktiivne piraatlus umbes poolteist sajandit. See hakkas vähenema alles 16. sajandi keskpaigast. Mereröövi pikka kestvust Läänemerel põhjustasid mõneti ka riikidevahelised ja siseriiklikud (Taani-Rootsi) sõjad ja vaenud, samuti kaubanduskonfliktid ja -tülid. Nendes tingimustes on raske eristada, kus lõppes kaaperdamine ja priis ning algas mererööv.
Üheks mereröövlite eelistatud varitsuskohaks oli Aegna ümbrus. Keskajal oli Kräsuli väinas (ka Aegna ehk Suursalm) umbes 5 meetrit sügav ning seega läbitav kõikidele toonastele laevadele. Faarvaatrit ehk laevateed Aegna salmes eelistati ümber Aegna karide purjetamisele, kus oli tugev hoovus ja varitses oht sattuda Naissaare madalikule.
Aegna kagunurgas oli abajas ehk sügavale maasse lõikunud väike laht, mis kandis Suurpaadiaugu nime ning oli keskajal ja hiljemgi kasutusel tormisadamana ja ankrupaigana. Aegna tormisadam kaitses eelkõige loode-, põhja- ja kirdetuulte eest. Tallinna sadam oli aga põhjakaarte tuulte eest kaitsmata, mistõttu tormid mõnikord purustasid sealseid sadamarajatisi ja uputasid laevu. Just niisugused kohalikud tingimused, nagu valitsesid Aegna lähipiirkonnas, sobisid piraatidele, kes oma kergete ja kiirete alustega tungisid tiheda liiklusega laevateel ootamatult kallale kaubalaevale. Tallinna lahel toimunud laevade röövidest ja nendega seotud probleemidest leidub Tallinna ja Helsingi arhiivides rohkesti teateid.
Vahemikus 1409-1577 on andmeid vähemalt 11 suuremast mereröövist ja kaaperdamisest. Mereröövi tõkestamiseks Aegna ümbruses kasutas Tallinna raad mitmeid meetmeid. Tallinna mündrikele, kaluritele ja laevnikele tasuti rahaga piraatide avastamise eest. 1528. aastal pidas Tallinna raad Aegnal kaht valvepaati relvastatud sõjameestega, et takistada laevarööve. Valvepaatidest pärinevad veel andmed 1563. aastast.
1558. aastal algas Liivi sõda. Kuna Liivi ordu ega muud jõud Liivimaal polnud võimelised tõrjuma Venemaa rünnakuid, andsid harju, Viru ja Järve rüütelkonnad 4. juunil 1561. aastal ustavusvande Rootsi kuningas Erik XIV-le. kaks päeva hiljem tegi seda ka Tallinna linn. Kuigi Rootsi aeg algas pika ja kurnava sõjaga, tõi see suuri ja kaugeleulatuvaid muutusi meie rahva ellu. Rootsis kehtinud õiguslikud suhted olid laienemas ka eesti aladele. Riigile kuulunud mõisate talupojad olid Rootsi aja lõpul peaaegu samas olukorras kui Rootsi talupojad. Tollal rajatud ulatuslik koolivõrk oli pöördumatu tähtsusega sündmus eestikeelse hariduse alal, mida hiljem ei suutnud muuta isegi Vene tsaaririigi võimud ning suure võimutäiuse saanud baltisaksa aadlikud.
1681. aasta Aegna talumeeste loendi järgi oli saarel kümnest talust koosnev küla. Kalapüük andis vähe tulu, seda piisas vaid hädapäraseks äraelamiseks. Liivase pinnase tõttu sai saarel kasvatada vaid heina, kuid sedagi toodi mandrilt juurde. Mis puutus metsadesse, siis revideerimise andmeil leidus mõningal määral mände ja kuuski, kuid mets oli enamuses valdajate, so Tallinna rae poolt maha võetud. Kuna talupoegade sissetulekud olid viletsad, siis süitsid nad Lauritsapäeval (10. augustil) Soome, kus püüdsid kala Bartholomei (24. august) päevani. Seejärel sõitsid nad koju ja vahetasid kala vilja vastu, mis aitas neil ületalve elada.
Suurem muudatus Aegna saare elus toimus 1689. aastal, kui Aegna koos Suur- ja Väike-Paljassaare ning Naissaarega läksid Tallinna alluvusest riigi haldusse. Saart kamandati riigile kuuluvast Viimsi mõisast.
John Holmbergi 1689. aastal koostatud Aegna saare kaardil (vasakul) näeme idaosas küla, lääne- ja edelarannikul 7 heinamaalapikest, peale nende üht Hallikiviranna juures ning kahte Pardilõuka ääres Lemmikul. Heina tehti üheskoos Külalahe äärsel niidul. Saare idarannikul asus Suurepaadiaugus tormisadam. Samal kaardil mainitakse esmakordselt kirjalikult Kräsuli (Grääs Öen) ja Pandju saart (Pandi Sahr).
Eesti jaoks kujunes traagiliseks 1700. aastal alanud Põhjasõda. Kuna kõik Euroopa suuremad riigid olid seotud samal ajal toimunud hispaania pärilussõjaga, siis Venemaal õnnestus takistamatult vallutada Baltimaad. Tollast olukorda raskendas veel asjaolu, et sõjategevusest kurnatud rahvas oli kergeks saagiks 1710. aastal eestimaale ulatunud katkule.
1713. aasta kevadel ja suvel kasutasid Vene sõjalaevad esmakordselt Tallinna sadamat ja reidi ning ajasid Naissaare ja Aegna vahel nurja Rootsi laevastiku kallaletungi katsed Tallinnale. Rootsi üritas oma positsiooni tagasi võita ka hiljem. 2. mail 1790 toimus Tallinna reidil lahing Rootsi ja vene laevastiku vahel, kus võitjaks jäid venelased. Aegna juures läks madalikule Rootsi sõjalaev “Riksens Ständer”. Vältimaks sattumist venelaste kätte, süütasid rootslased oma aluse – vasakul pildil Aegna karidel põlev “Riksens Ständer”. Sellelt laevalt toodud kahur ja ankur asuvad praegu Tallinna Keskraamatukogu kõrval haljasalal, paigaldatuna sinna 1897. aastal toimunud lahingu mälestuseks.
1720. aastal puhkes Lõuna-Prantsusmaal uuesti katk, kuid seekord tehti tõsisemaid ettevalmistusi selle lokaliseerimiseks. Aegna saarest sai Tallinna karantiinisaar. Saarele rajati kaks suuremat barakki, samuti majad arsti ja vahtkonna jaoks. kui katkuoht oli möödas, siis kasutati barakke kasarmutena. Põhjapoolsne neist kandis dvoretsi ehk lossi nime. Tõenäoliselt elasid selles ohvitserid. 1720. aastatel oli saarele paigaldatud ka ajutine patarei.
1726. aastal oli Aegna saarel 3 talu, kus elas kokku 18 talupoega. 1732. aastal mainitakse saarel 7 talu peremehe nimed. 1782. aastal elas 4 talus 31 inimest.